Clinton tuyên thệ nhậm chức Bộ trưởng Ngoại giao trước Thẩm phán Judge Kathryn Oberly, Bill Clinton cầm quyển Kinh Thánh.

Ngày 1 tháng 12 năm 2008, Tổng thống tân cử Barack Obama cho biết ông sẽ đề cử Hillary Clinton làm ngoại trưởng Hoa Kỳ khi ông nhậm chức vào ngày 20 tháng 1 năm 2009[113].Clinton nói rằng bà không muốn rời Thượng viện, song đây là một vị trí biểu trưng cho “một cuộc phiêu lưu khó khăn nhưng thú vị”.[114] Ủy ban Quan hệ Đối ngoại Thượng viện biểu quyết thuận 16 – 1.[115] Vào thời điểm này, sự ủng hộ của công chúng dành cho bà lên tới 65%, cao nhất kể từ vụ tai tiếng Monica Lewinsky.[116]

Ngày 21 tháng 1 năm 2009, Thượng viện phê chuẩn với số phiếu 94 – 2.[117] Clinton tuyên thệ nhậm chức Ngoại trưởng và từ nhiệm Thượng Nghị sĩ trong cùng một ngày để trở nên cựu Đệ Nhất Phu nhân đầu tiên phục vụ trong Nội các Hoa Kỳ.[118][119]

Clinton dành những ngày đầu tiên trong cương vị Ngoại trưởng nói chuyện qua điện thoại với những nhà lãnh đạo thế giới thông báo chính sách ngoại giao của Hoa Kỳ sẽ chuyển hướng: “Chúng tôi có nhiều điều cần điều chỉnh.”[120] Bà tỏ ý muốn củng cố vai trò của Bộ Ngoại giao trong các vấn đề kinh tế toàn cầu.[121] Bà công bố những đề án cải cách đầy tham vọng nhằm thiết lập những mục tiêu đặc biệt cho sứ mạng ngoại giao ở hải ngoại.[122] Một bản tường trình đưa ra vào cuối năm 2010 kêu gọi Hoa Kỳ áp dụng biện pháp “quyền lực dân sự” như là một giải pháp ít tốn kém để đối phó với các thách thức quốc tế cũng như tháo ngòi nổ các cuộc khủng hoảng, đồng thời tìm cách định chế hóa các mục tiêu tăng cường sức mạnh của phụ nữ trên khắp thế giới.[123]

Obama và Clinton tại Hội nghị thượng đỉnh NATO lần thứ 21, tháng 4 năm 2009Clinton tặng Sergey Lavrov
"nút điều chỉnh", tháng 3 năm 2009

Trong các cuộc thảo luận nội bộ, Clinton ủng hộ quan điểm của giới lãnh đạo quân sự gởi thêm 40 ngàn quân đến Afghanistan và không ấn định thời hạn rút quân. Dù áp đảo phe chống đối do Phó Tổng thống Joe Biden dẫn đầu, cuối cùng bà phải ủng hộ quan điểm trung dung của Obama chỉ gởi 30 000 binh sĩ và ấn định lịch rút quân.[124] Tháng 3 năm 2009, Clinton tặng Ngoại trưởng Nga, Sergey Lavrov, một món quà đặc biệt là nút bấm “reset” tượng trưng cho mong muốn của Hoa Kỳ tái thiết bang giao với Nga dưới quyền lãnh đạo của nhà lãnh đạo mới, Tổng thống Dmitry Medvedev.[125][126] Chính sách này đã giúp cải thiện một số lĩnh vực hợp tác giữa hai nước cho đến khi Vladimir Putin trở lại đảm nhiệm chức vụ tổng thống năm 2012.[125] Tháng 9 năm 2009, Clinton kịp đến Thụy Sĩ để can thiệp vào phút chót giúp hoàn thành hiệp ước lịch sử được ký kết giữa Thổ Nhĩ Kỳ và Armenia, thiết lập bang giao và mở cửa biên giới giữa hai nước thù địch.[127][128] Còn tại Pakistan, Clinton tham dự những buổi hội thảo trao đổi thẳng thắn với sinh viên, giới truyền thông, các thủ lĩnh bộ tộc, trong nỗ lực thay đổi hình ảnh của Hoa Kỳ trong lòng người dân Pakistan.[129][nb 1][130]</ref>

Từ năm 2010, bà giúp tiến hành những biện pháp cô lập ngoại giao và cấm vận chế độ tại Iran nhằm cắt đứt chương trình hạt nhân của nước này; biện pháp này dẫn đến một thỏa thuận được ký kết giữa Iran với năm nước thành viên Hội đồng Bảo an Liên Hiệp Quốc, Đức và Liên minh châu Âu năm 2015.[131][132]Clinton và Obama hợp tác tốt trong công việc; Clinton có tinh thần đồng đội, bảo vệ các đồng sự, và cẩn thận tránh những dị nghị cho rằng bà và chồng, cựu Tổng thống Bill Clinton, có chủ ý giật dây Obama.[133] Một đồng minh của Clinton trong nội các là Bộ trưởng Quốc phòng Robert Gates, hai người thường đồng quan điểm về những vấn đề chiến lược.[134] Obama và Clinton tiếp cận chính sách ngoại giao cách thực tiễn và phi ý thức hệ. Dù gặp nhau hằng tuần, không có sự thân thiết giữa Clinton với Obama như mối quan hệ thường thấy giữa các tổng thống tiền nhiệm với ngoại trưởng của họ.[133] Hơn nữa, một số lãnh vực thuộc hoạch định chính sách được dành riêng cho Tòa Bạch Ốc và Ngũ Giác Đài.[135]

Trong năm 2010, Clinton đến thăm Hàn Quốc, Việt Nam, Pakistan, và Afghanistan.[136] Cuối tháng 10 năm 2010, Clinton dẫn đầu trong nỗ lực của chính phủ Hoa Kỳ kiểm soát những thiệt hại gây ra do vụ WikiLeaks, bằng cách tiếp xúc với những nhà lãnh đạo châu Âu và Trung Đông.[137][138][139]

Clinton gặp gỡ binh sĩ trú đóng ở Căn cứ Andersen Air Force, Guam, tháng 10 năm 2010.

Những cuộc biểu tình phản kháng diễn ra ở Ai Cập trong năm 2011 tạo ra những thách thức nghiêm trọng nhất cho chính sách ngoại giao của Hoa Kỳ.[140] Phản ứng của Clinton mau chóng thay đổi từ nhận định ban đầu rằng chế độ Hosni Mubarak là “ổn định” sang lập trường cần có một “sự chuyển đổi trật tự sang một chính quyền dân chủ”, rồi lên án biện pháp bạo lực trấn áp những người phản kháng.[141][142] Obama ngày càng dựa vào sự tư vấn, vận động, và các mối quan hệ cá nhân của Clinton.[140] Khi Mùa xuân Ả Rập bùng nổ, Clinton là nhân vật nổi bật trong nỗ lực đáp ứng với diễn biến của tình hình.[143]

Clinton tại Hội nghị Luân Đôn bàn về tình hình Lybia, 29 tháng 3 năm 2011

Rồi bùng nổ cuộc Nội chiến Lybia, cùng với Đại sứ Mỹ tại Liên Hiệp Quốc, Susan Rice, và Samantha Power, một nhân vật trong Hội đồng An ninh Quốc gia, Clinton ủng hộ biện pháp can thiệp quân sự; bà là nhân tố chủ chốt đánh bại nhóm chống đối dẫn đầu bởi Bộ trưởng Quốc phòng Gates, cố vấn an ninh Thomas E. Donilon, và cố vấn chống khủng bố John Brennan trong chiến lược can thiệp quân sự vào Lybia năm 2011.[143][144] Lybia, sau khi lật đổ chế độ Gaddafi, trở thành một đất nước hỗn loạn, nhiều người bày tỏ sự nghi ngờ về tính sáng suốt của quyết định này.[145][146][147][148]

Tháng 4 năm 2011, khi diễn ra những cuộc tranh luận trong vòng những cố vấn thân cận nhất của tổng thống liệu có nên gởi lực lượng đặc biệt Hoa Kỳ vào Pakistan để truy kích Osama bin Laden hay không, Clinton là người ủng hộ biện pháp này với lập luận rằng cơ may triệt hạ bin Laden đáng để chấp nhận những nguy cơ trong mối quan hệ với Pakistan.[149][150]

Trong một bài diễn văn đọc trước Hội đồng Nhân quyền Liên Hiệp Quốc tháng 12 năm 2011, Clinton khẳng định, “Quyền của người đồng tính là nhân quyền”.[151] Bà là ngoại trưởng Hoa Kỳ đầu tiên viếng thăm Miến Điện kể từ năm 1955, gặp gỡ các lãnh đạo chính quyền, hội kiến với lãnh tụ đối lập Aung San Suu Kyi, và tìm cách hỗ trợ những cải cách dân chủ tại đất nước này.[152][153] She also said that the 21st century would be "America's Pacific century",[154]

Trong cuộc nội chiến Syria, lúc đầu Clinton và chính quyền Obama cố thuyết phục Tổng thống Basahr al-Assad thực hiện những cải cách, khi chính phủ gia tăng bạo động trong tháng 8 năm 2011, Clinton kêu gọi Assad từ bỏ quyền lực.[155] Đến giữa năm 2012, bà cùng Giám đốc CIA David Petraeus lập kế hoạch trợ giúp quân sự và huấn luyện cho phe nổi dậy, nhưng đề án này bị Tòa Bạch Ốc bác bỏ, tổng thống không muốn dính líu sâu và cuộc tranh chấp.[152][156]

Clinton gặp Aung San Suu Kyi tại Miến Điện, tháng 12 năm 2011

Suốt nhiệm kỳ, Clinton xem “sức mạnh tinh tế” là chiến lược khẳng định các giá trị cũng như vị trí lãnh đạo của Hoa Kỳ - trong một thế giới đầy hiểm họa, các chính quyền bạc nhược, và vô số thực thể phi chính phủ - bằng cách kết hợp sức mạnh cứng quân sự với chính sách ngoại giao cùng sức mạnh mềm của nước Mỹ trong nền kinh tế toàn cầu, hỗ trợ phát triển, kỹ thuật, sức sáng tạo, và phát huy nhân quyền.[157] Như thế, Clinton là ngoại trưởng đầu tiên ứng dụng có hệ thống chiến lược “sức mạnh tinh tế”.[158] Mặt khác, trong những buổi thảo luận về cách sử dụng sức mạnh quân sự, bà thường là phát ngôn cho cánh diều hâu trong chính quyền.[134][159]

Clinton khuyến khích bộ ngoại giao sử dụng các phương tiện truyền thông xã hội như Facebook và Twitter nhằm truyền tải thông điệp của Hoa Kỳ cũng như giúp gia tăng quyền lực công dân các nước để đối thoại với chính quyền của họ. Clinton thường tận dụng mọi cơ hội để quảng bá mục tiêu chính trong nhiệm kỳ của bà: tăng cường quyền lực và phúc lợi của phụ nữ trên toàn thế giới.[160] Trong thực tế, không ít phụ nữ tại nhiều quốc gia hưởng lợi nhờ những hoạt động tích cực của bà.[161]

Trong nhiệm kỳ của bà, Clinton đến thăm 112 quốc gia, và là ngoại trưởng Mỹ công du nhiều nhất (tạp chí Time viết, "Sức chịu đựng bền bĩ của Clinton đã trở nên huyền thoại”).[162][163] Bà cũng là ngoại trưởng Hoa Kỳ đầu tiên đến thăm Togo và Timor-Leste.[164] Đầu tháng 3 năm 2011, Clinton tỏ dấu cho biết bà không muốn tiếp tục nhiệm kỳ thứ hai nếu Obama tái đắc cử.[144] Tháng 12 năm 2012, Obama đề cử Thượng Nghị sĩ John Kerry thay thế bà.[165] Ngày làm việc cuối cùng của Clinton ở bộ ngoại giao là ngày 1 tháng 2 năm 2013.[166]

Vụ tấn công Benghazi

Obama và Clinton vinh danh các nạn nhân vụ tấn công Benghazi, 14 tháng 9 năm 2012.

Ngày 11 tháng 9 năm 2012, Lãnh sự quán Hoa Kỳ tại Benghazi, Lybia, bị tấn công khiến Đại sứ J. Christopher Stevens và ba người Mỹ thiệt mạng, dấy lên những tra vấn về biện pháp bảo vệ an ninh cho cơ sở ngoại giao ở nước ngoài.[167] Ngày 19 tháng 12, một ủy ban do Thomas R. Pickering và Michael Mullen lãnh đạo công bố bản tường trình về sự kiện này, mạnh mẽ chỉ trích Bộ Ngoại giao ở Washington đã bỏ qua những thỉnh cầu gởi thêm bảo vệ và nâng cấp phương tiện an ninh cũng như không chịu cập nhật quy trình an ninh.[168] Clinton chấp nhận kết luận của bản tường trình, cho biết sẽ áp dụng những thay đổi được đề nghị.[168]

Ngày 23 tháng 1 năm 2013, Clinton ra điều trần trước hai ủy ban đối ngoại của lưỡng viện Quốc hội. Trong khi lên tiếng chịu trách nhiệm, Clinton biện hộ rằng bà không có vai trò trực tiếp nào trong những buổi họp đặc biệt trước đó thảo luận về tình hình an ninh của lãnh sự quán.[169] Tháng 11 năm 2014, Ủy ban Tình báo Hạ viện ra thông báo kết luận rằng không có hành động sai trái nào của chính phủ khi xử lý sự việc.[170]

Tuy nhiên, Ủy ban đặc biệt về Benghazi của Hạ viện được thành lập trong tháng 5 năm 2014 tiến hành một cuộc điều tra kéo dài hai năm.[171] Ngày 22 tháng 10 năm 2015, Clinton phải ra làm chứng trong một buổi họp của ủy ban kéo dài một ngày một đêm.[172][173] Trong phiên điều trần đã xảy ra những cuộc tranh luận nảy lửa giữa các thành viên ủy ban với Clinton, và giữa các thành viên ủy ban với nhau.[172] Công luận cho rằng Clinton không bị thiệt hại gì, là do - theo miêu tả của các phương tiện truyền thông- thái độ điềm tĩnh không hề nao núng của bà, và do cung cách tra vấn của ủy ban: hàng loạt những câu hỏi dài dòng, không tập trung, và thường lặp đi lặp lại.[174]

Tranh cãi thư điện tử

Tháng 3 năm 2015 dấy lên một cuộc tranh cãi khi tổng thanh tra bộ ngoại giao cho biết Clinton đã sử dụng tài khoản thư điện tử qua máy chủ của tư nhân khi thi hành công vụ suốt nhiệm kỳ Ngoại trưởng của bà. Một số chuyên gia, viên chức, thành viên Quốc hội, chính trị gia cho rằng việc bà sử dụng phần mềm nhắn tin và máy chủ tư nhân là vi phạm quy định của Bộ Ngoại giao, và luật liên bang về quản lý dữ liệu.

Theo một thông cáo chung ra ngày 15 tháng 7 năm 2015, tổng thanh tra bộ ngoại giao và tổng thanh tra cộng đồng tình báo cho biết sau khi kiểm tra, họ tìm thấy những thông tin bảo mật đã được gởi đi, theo họ những thông tin này “không bao giờ nên được chuyển giao thông qua một hệ thống cá nhân không được bảo mật”.[175] Trước đó, Clinton nói rằng bà không lưu giữ thông tin bảo mật trong máy chủ thiết lập tại nhà.[175]

Ngày 5 tháng 7 năm 2016, FBI thông báo kết luận của cuộc điều tra. Giám đốc FBI James Comey cho biết Clinton đã gởi và nhận 110 thư điện tử được bảo mật vào thời điểm ấy. Họ cũng tìm thấy Clinton đã sử dụng thư điện tử cá nhân bên ngoài Hoa Kỳ. Comey nhận xét rằng dù Clinton “cực kỳ sơ suất trong xử lý các thông tin tế nhị và bảo mật cao”, FBI đề nghị Bộ Tư pháp không truy tố bà.[176] Ngày 6 tháng 7 năm 2016, Bộ trưởng Tư pháp Loretta Lynch xác nhận cuộc điều tra sẽ được đóng lại mà không có cáo buộc nào.[177]